أظهرت دراسة النسخ الجيني لكامل الجسم في نموذج ذبابة مصابة بمرض الزهايمر أدلة على تسارع الشيخوخة في الأنسجة الطرفية
.png)
أظهرت النسخ الجينية لكامل الجسم في نموذج الذبابة لمرض الزهايمر أدلة على تسارع الشيخوخة في الأنسجة الطرفية.
يتميز مرض الزهايمر بتراكم ببتيدات بيتا أميلويد (Aβ) وبروتين تاو في الخلايا العصبية في الدماغ. ونتيجةً لذلك، ركز الباحثون على الجهاز العصبي المركزي لدراسة هذا الاضطراب وعلاجاته المحتملة. ومع ذلك، تشير الدراسات الحديثة إلى وجود ارتباطات بين مرض الزهايمر والتغيرات في أجهزة الأعضاء الطرفية، بما في ذلك ميكروبيوم الأمعاء.1،2 ومع ذلك، لا يفهم الباحثون تمامًا ما إذا كانت هذه الاضطرابات الطرفية ناجمة عن التنكس العصبي أم أنها تزيد من أعراض المرض الحالية.
ولمعالجة هذا الأمر، قام فريقان بقيادة عالمي الوراثة هوغو بيلين وهونغجي لي في كلية بايلور للطب برسم صورة لنسخة الذبابة في نموذج لمرض الزهايمر.3 حدد الفريقان تأثيرات مميزة لببتيدات بيتا أميلويد وبروتين تاو في الجهاز العصبي المركزي والأنسجة الطرفية، على التوالي. أثر بيتا أميلويد بشكل خاص على الخلايا العصبية الحسية، بينما حفز بروتين تاو أنماطًا ظاهرية للشيخوخة في الأنسجة الطرفية.
تُحسّن هذه النتائج، المنشورة في مجلة نيورون، فهم آلية مرض الزهايمر. وصرح بيلين: "إنها دراسة استكشافية إلى حد كبير، لكنها تُقدّم معلومات مفيدة كثيرة يمكن استخلاصها".
وقالت مالو تانسي، عالمة الأعصاب في جامعة إنديانا والتي لم تشارك في الدراسة، إن النتائج مثيرة للاهتمام. وأضافت: "على الرغم من أنها ذبابة، إلا أنك ترى بالفعل التأثير المحتمل لجرعة زائدة من شيء ما على الأنسجة الطرفية أو على أنسجة أخرى في الدماغ".
في دراستهم، عبّرت الفرق إما عن بروتين Tau أو Aβ42، وهو ببتيد يساهم في تكوين لويحات مرض الزهايمر، بشكل انتقائي في الخلايا العصبية للذباب البالغ باستخدام نظام تعبير جيني قابل للتحكم.4 وفي نقاط زمنية محددة، فصل الباحثون رؤوس وأجسام الذباب ودرسوا التغيرات النسخية في الخلايا من هذه الأنسجة باستخدام تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي النواة. وبالرجوع إلى أطالس خلايا الذباب الموجودة، حدد الفريق 219 نوعًا من الخلايا في مجموعة بياناتهم.
لاحظوا أن ببتيد Aβ42 وحده هو الذي تسبب في موت الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي، حيث أظهرت الخلايا العصبية الحسية أكبر قابلية لهذا التأثير. لاستكشاف كيفية تسبب Aβ42 في فقدان الخلايا العصبية، درس الفريق أنماط التعبير الجيني في هذه الخلايا وحددوا مجموعة خلوية ذات تعبير متزايد عن جين نازعة هيدروجين اللاكتات (Ldh).
بدراسة هذه المجموعة المُعبِّرة عن Ldh بشكل أعمق، لاحظت الفرق أن هذه المجموعة تحتوي على عدد أكبر من النسخ المرتبطة بإجهاد الشبكة الإندوبلازمية وموت الخلايا المبرمج. كما لاحظوا أن الخلايا العصبية الحسية السمعية عبَّرت عن جينات الاستجابة للإجهاد الإندوبلازمي أبكر من الخلايا الأخرى المُعبِّرة عن Ldh.
لتوسيع نطاق نتائجهم لتشمل الثدييات، حللت الفرق مجموعات بيانات سابقة من نموذج فئران لمرض الزهايمر وأنسجة الخلايا العصبية البشرية.5-7 وحددوا مجموعات معبرة عن Ldh في كلا النوعين. كما أظهرت الخلايا العصبية البشرية تعبيرًا أعلى عن الجينات المرتبطة بإجهاد الشبكة الإندوبلازمية في هذه المجموعة.
قال تزو تشياو لو، باحث ما بعد الدكتوراه في مجموعة لي والمؤلف المشارك في الدراسة: "بما أنها ظاهرة محفوظة، نعتقد أن هذا يرتبط ارتباطًا وثيقًا بتطور المرض". "ولكن ما معنى مثل هذه الخلية العصبية؟ إنها أشبه بصندوق أسود في الوقت الحالي". يأمل لو في مواصلة استكشاف هذه الخلايا العصبية ودورها في تطور التنكس العصبي.
على عكس الجهاز العصبي المركزي، فإن تحفيز التعبير عن تاو في الخلايا العصبية للذباب غيّر التعبير الجيني في الأنسجة الطرفية، مع أكبر التأثيرات في وظائف مثل استقلاب الدهون والهضم والتكاثر. لدراسة العيوب المحتملة في استقلاب الدهون تجريبيًا، درس الباحثون حجم قطرات الدهون في مخازن الدهون لدى الذباب.
في حين أن التعبير العصبي عن بروتين تاو زاد من حجم القطرات في بداية المرض، إلا أن حجم القطرات انخفض لاحقًا، مما يشير إلى اختلال في استقلاب الدهون نتيجةً للتعبير عن بروتين تاو. كما لاحظ الباحثون انخفاضًا في عدد الخلايا الناضجة في ظهارة الأمعاء، مما يشير إلى اختلال في توازن الأمعاء.
أشارت هذه السمات، إلى جانب انخفاض معدل التكاثر لدى ذكور الذباب، إلى تسارع الشيخوخة الناتج عن بروتين تاو. من خلال دراسة عدد النسخ لكل خلية بمرور الوقت - وهو مؤشر ثابت لشيخوخة الذباب - ومقارنة هذه القيم بين خلايا الذباب الضابط والذباب المُعبر عن بروتين Aβ42 أو خلايا الذباب المُعبر عن بروتين تاو، أظهر الباحثون أن خلايا الذباب المُعبر عن بروتين تاو تُشبه خلايا ذباب الضابط الأكبر سنًا.8
قالت يي جين بارك، طالبة الدراسات العليا في مجموعتي لي وبيلين والمؤلفة المشاركة في الدراسة: "لم نتوقع أبدًا هذا النوع من الشيخوخة الطرفية الهائلة لدى الذباب المُعبر عن بروتين تاو بشكل مفرط". تهتم بارك باستكشاف المزيد من آليات التواصل بين الدماغ والجسم، وخاصةً في نماذج الفئران.
صرحت تانسي بأنها مهتمة بمعرفة كيف يؤثر التعبير العصبي لبروتين تاو على علامات الإرهاق المناعي كنظام طرفي آخر لدراسة آثار الشيخوخة المتسارعة. وأضافت: "أملي هو أن يبدأ كل من يهتم بصحة الدماغ ويدرس مرض الزهايمر وباركنسون والأمراض العصبية التنكسية في جمع المزيد من العينات البيولوجية الطرفية"، واصفة إياها بأنها "نافذة على الدماغ".